Depuis juillet 2002, l’arrêt
de l’étude importante randomisée, entreprise
par le Women Health Initiative (WHI), a remis indiscutablement
en cause les traitements hormonaux substitutifs de la ménopause,
avec une importante controverse quant à leur intérêt
préventif et leur durée d’application.
Nous vous proposons quelques tableaux pour présenter
les avantages initialement reconnus et actuellement contestés,
et les risques encourus en précisant pour chacune des
études les modalités thérapeutiques.
Il convient de bien préciser que les produits utilisés,
aussi bien pour les œstrogènes que pour les progestatifs,
sont différents aux Etats-Unis et en Europe.
En effet, aux Etats-Unis, le protocole standard comprend 0,625 mg
d’œstrogène conjugué équin (Prémarin®)
associé à 2,5 mg de Medroxyprogestérone
acétate® (MPA), alors qu’en Europe, il s’agit
du béta-oestradiol naturel à 1 ou 2 mg
associé à un progestatif de deuxième ou
de troisième génération.
I. Troubles
immédiats de la ménopause, et le Traitement Hormonal
Substitutif
Depuis 20 ans, la mise en œuvre systématique du
traitement hormonal substitutif de la ménopause a été
soutenue par les bons résultats immédiats sur
toute la symptomatologie précoce de la ménopause,
en particulier sur les bouffées de chaleur, les sueurs
nocturnes, l’insomnie et les troubles de la sphère
génitale provoqués par l’insuffisance oestrogènique.
Ces bons résultats immédiats ont permis l’élargissement
des indications du traitement hormonal substitutif de la ménopause.
Sur le plan des modalités thérapeutiques, l’introduction
du traitement hormonal substitutif de la ménopause se
faisait avec la proposition de 3 mois de traitement avec
règles, et ensuite envisager un traitement sans règles,
dans la mesure où la patiente en exprimait le désir,
ou s’il existait une pathologie particulière telle
que les antécédents d’endométriose
génitale externe ou interne.
La première alerte provient d’une étude
des infirmières de Boston, au cours de laquelle les posologies
élevées qu’elles utilisaient, en particulier
en ce qui concerne les œstrogènes d’origine
équine (Prémarin®) s’avérèrent
délétères. Ces études mirent en
évidence une augmentation du risque thrombo-embolique
veineux (1).
Ce risque thrombo-embolique veineux précoce devait être
confirmé par l’étude WHI, RR = 2,13
(IC à 95% : 1,39-3,25) et en 2002, Miller et
al (2) sur une analyse ayant inclus 3 études randomisées,
8 études cas témoins, et une étude de cohorte,
qui obtiennent un résultat voisin : RR = 2,14
(IC à 95% : 1,64-2,81), avec un risque absolu
inférieur à l’étude WHI.
Le risque s’avéra plus élevé la première
année de traitement : RR = 3,49 (IC à
95% : 2,33-5,59).
Il existe donc à court terme un risque qui doit être
pris en compte : c’est le risque d’accident thrombo-embolique
veineux. Il convient donc de préciser que les patientes
présentant un risque important ne pourront pas bénéficier
du traitement hormonal substitutif de la ménopause classique,
puisque ce risque classique apparaît important au cours
de la première année d’exposition.
II. A long
terme...
Le risque d’accident cardio-vasculaire
L’évaluation de ce risque repose sur une étude
déjà ancienne qui était fondée sur
le fait suivant : l’ovariectomie chez les femmes
pré-ménopausiques avait un effet délétère
sur le plan cardio-vasculaire, et une série comparative
avait démontré que les femmes hystérectomisées,
avec conservation ovarienne avant la ménopause présentaient
beaucoup moins d’accidents cardio-vasculaires comparativement
à celles qui avaient subi une ovariectomie.
Comme nous le verrons ultérieurement, ce rôle protecteur
des œstrogènes a été remis en cause
et, récemment, les auteurs ont insisté sur le
fait que l’action des œstrogènes était
différente sur les deux temps de la constitution d’une
thrombose coronarienne : l’atteinte endothéliale
et constitution de la plaque, puis l’apparition du caillot
par fissuration de la plaque. Les œstrogènes auraient
plutôt un effet protecteur quant à la constitution
de la plaque elle-même, mais favoriseraient la constitution
des caillots. L’effet protecteur pourrait être lié
aussi à la voie d’administration et, en particulier,
les voies d’administration per-nasale et percutanée.
Ostéoporose et THS
Depuis plus de 5 ans, l’étude PEPI (3)
avait démontré l’efficacité du THS
avec une amélioration du gain osseux, et l’absence
de déperdition osseuse chez les 640 femmes qui avaient
suivi régulièrement leur traitement par rapport
à la série placebo.
L’effet bénéfique sur la densité
minérale osseuse a été confirmé
pour les œstrogènes mais aussi pour les nouveaux
produits que sont les SERM, et en particulier le Raloxifène.
Nous reviendrons ultérieurement sur ces études
importantes à prendre en compte dans le traitement hormonal
substitutif de la ménopause.
Maladie d’Alzheimer et
THS
La présence de la maladie d’Alzheimer est plus
importante chez la femme que chez l’homme, avec une prévalence
de 1,30% chez la femme et de 0,67% chez l’homme. De plus,
il existe à partir de l’âge de 60 ans
chez la femme une augmentation progressive : de 0,7 à 60 ans,
à 10, 5% à l’âge de 80 ans, et
une accélération aiguë entre 80 et 95 ans,
puisque le taux à 95 ans est de 38,6%.
En 1996, l’étude PAGANINI-IL HANDERSON démontrait
un effet bénéfique de l’oestrogénothérapie
sur la maladie d’Alzheimer avec un risque relatif diminué
après 3 ans d’utilisation : RR = 0,83,
après 4 à 14 ans d’utilisation : RR = 0,50,
après 15 ans d’utilisation RR = 0,44.
Cette étude importante est remise en cause par l’étude
WHI, mais cette dernière est tout à fait contestable
car les patientes qui ont été incluses dans cette
étude présentaient un biais de sélection,
en ce sens qu’il s’agissait de patientes très
âgées, 63 ans en moyenne, avec des facteurs
de risques vasculaires élevés. La majorité
d’entre elles présentant un surpoids et surtout
elles étaient toutes anciennes fumeuses.
Il apparaît dans toutes les études que la prévention
de la maladie d’Alzheimer est en rapport avec l’oestrogénothérapie
et que l’association oestro-progestative n’a peut
être pas le même effet bénéfique que
l’utilisation isolée des œstrogènes.
Cancer du sein et THS
A l’évidence, en 2003, on ne peut envisager le
traitement hormonal substitutif de la ménopause sans
prendre en compte les facteurs de risque de cancer du sein chez
la femme ménopausée.
Nachtigall (3) puis Hulley (4), dans une étude
parue en 1998, publiaient les résultats du Heart and
oestrogen-progestin remplacement study group (HEPRSG).
Cette étude commençait à présenter
une augmentation du risque relatif pour le cancer du sein, avec
un risque relatif égal à 1,30 (IC : 0,77 – 2,19).
Les études actuelles confirment l’augmentation
du risque relatif dans la survenue d’un cancer du sein
s’il existe des facteurs de risque.
Pour l’étude WHI, les auteurs avaient initialement
fixé des limites des différentes affections étudiées,
en particulier pour le cancer du sein. Ces limites ayant été
franchies, après 5,2 années de suivi
moyen, le comité de surveillance a décidé
d’interrompre l’étude, la balance bénéfice-risque
penchant plutôt du côté des risques.
La légère augmentation de fréquence des
cancers du sein observée, avec un risque relatif RR = 1,26
(intervalle de confiance IC à 95% : 1,00 – 1, 59)
correspond en fait, en risque absolu, à 8 cas supplémentaires
de cancers du sein pour 10 000 années-femmes
(AF), et est en accord avec les données de la littérature
publiée à ce jour sur le sujet.
Il convient de bien préciser
que dans cette étude, la majorité des patientes
avait déjà eu un traitement hormonal substitutif
préalable. De plus, il n’avait pas été
tenu compte pour chacune des patientes de ses propres facteurs
de risques à présenter un cancer du sein.
L’étude WHI a fait l’objet de très
nombreuses critiques, en particulier en ce qui concerne les
critères d’inclusion des patientes.
De plus les études randomisées comparatives et
en double aveugle de Bergkvist L et al (5), et de Jerströmh
et al (6), démontrent en ce qui concerne la mortalité
par cancer du sein, un taux moins élevé chez les
patientes qui ont suivi un THS…
Les raisons évoquées de ce pronostic plus favorable
apparaissent sur le suivant.
III. Les nouvelles propositions thérapeutiques
L’introduction des médicaments à action
préférentielle en fonction des récepteurs :
selective oestrogene receptor modulator (SERM), relance l’intérêt
du THS après la ménopause.
La Tibolone est un dérivé
19 nortestostérone, elle est administrée avec
une prise quotidienne par voie orale.
La Tibolone est métabolisée en dérivés
3 alpha et 3 bêta hydroxytibolone, qui circulent sous
forme sulfatée. On trouve également de faibles
taux circulants résiduels de Tibolone et d’un autre
métabolite qui est le Deltatrachisomère qui a
un effet progestatif et faiblement androgénique.
Les dérivés
3 alpha et 3 bêta OH de la Tibolone sont produits
avec des effets oestrogéniques, se fixant sur les récepteurs
RE-alpha. Certains tissus, comme l’endomètre, transforment
les dérivés 3 bêta OH et 3 alpha
par conversion en delta 4 isomère, qui est un produit
sans effet oestrogénique.
Le Tibolone a donc un effet oestrogénique sur la majorité
des tissus oestrogéno-sensibles, à l’exception
des tissus produisant le delta 4 isomère, comme
l’endomètre et le sein.
Au niveau du sein, la Tibolone bloque par ailleurs la sulfatase
et la 17 hydroxydro-génase réalisant ainsi
le passage du sulfate d’oestrone vers l’oestrone,
puis vers l’oestradiol qui réduit le taux d’oestradiol
tissulaire.
L’étude la plus importante de HUBER J. (7)
apparaît sur les 3 tableaux suivants.
L’autre SERM est représenté
par le Raloxifène.
Ce produit utilisé sous la forme de Chlorydrate de Raloxifène
à la dose de 60 mg/jour est un SERM particulièrement
efficace contre l’ostéoporose.
Son efficacité a été démontrée
contre le risque de fracture de la colonne vertébrale,
et il est actuellement en cours d’évaluation en
ce qui concerne les fractures des os longs et de la hanche.
L’intérêt du
Raloxifène a été démontré
en ce qui concerne son effet anti-prolifératif au niveau
des seins par l’essai MORE, comparant pendant 4 années
l’inclusion de 2557 patientes sous Raloxifène
à 2576 patientes sous placebo.
La réduction de l’incidence des cancers du sein
a été de 62% dans le groupe Raloxifène
Pumming LS et al (8).
Compte-tenu des risques qui ont été exposés
précédemment, il parait particulièrement
important de personnaliser les prescriptions des traitements
hormonaux substitutifs en fonction :
• des antécédents
de la patiente,
• de ses risques propres en ce qui concerne la prévention
des pathologies dégénératives et cancéreuses,
• de son statut clinique actuel.
Il existe actuellement une controverse
en ce qui concerne la durée du traitement. En effet,
l’AFSSAPS (Agence Française de Sécurité
Sanitaire des Produits de Santé) a, de façon drastique
et quelque peu arbitraire, réduit la durée du
traitement à 5 années, en opposition à
toutes les sociétés savantes, en particulier l’AFEM
(Association Française pour l’Etude la Ménopause)
et la SFG (Société Française de Gynécologie)
qui propose dix années.
La discordance porte sur la durée du traitement, habituellement
fixée à 5 ans par l’AFSSAPS, contrairement
à l’avis des experts réunis par cet organisme.
Il est évident que les résultats de l’étude
WHI, s’ajoutant à ceux d’une autre étude
d’intervention antérieure, l’étude
HERS, également effectuée de façon randomisée
en double insu et montrant une absence d’effet protecteur
du traitement hormonal substitutif en prévention secondaire,
ont modifié notre attitude thérapeutique.
L’étude ayant été menée sur
des populations différentes de la nôtre, avec des
produits différents, il convient de bien prendre en charge
les facteurs de risque pour arriver à une personnalisation
du traitement, comme le propose H. ROZENBAUM (9),
nos recommandations thérapeutiques apparaissent sur les
tableaux de conclusion.
Comme vous le constatez, il est
souhaitable chez les patientes appartenant à un groupe
à risque de cancer du sein, de privilégier pour
le traitement substitutif de la ménopause, l’utilisation
d’un SERM.
Il revient donc à chaque médecin la responsabilité
de faire son enquête quant aux antécédents,
à la situation clinique de sa patiente, et de faire une
prescription adaptée avec des recommandations d’hygiène
alimentaire, d’activité physique, et une surveillance
médicale régulière.
VII. Bibliographie
1 - GRODSTEIN F. et al
Prospectives observational studies of post-menopausal hormonal
therapy and the primary prevention of cardio-vasculaire diseases
Ann Intern med 2000 ; 133 : 933-941.
2 - MILLER J. et al
Post menopausal oestrogen remplacement on risk for veinous thrombo-embolisum
: the systematic revue and methode analysys for the US preventive
services tesk force
Ann Intern med 2002 ; 136 : 680-690.
3 - NACHTIGALL
Obstet. Gynaecol. 1992 ; 80 : 827 – 30.
4 - HULLEY
Jama 1998, 280 : 605 – 13.
5 - BERGKIST L. et al
Am J. Epidemiol. 1989; 130 : 221 – 27
6 - JERSTROMH et al
Br. J. cancer 1999 : 80 : 1453 – 58
7 - HUBER J. et al
BJOG 2002 ; 109 : 886 – 93
8 - PUMMING LS et al
The effect of RALOXIFENE on risk cancer on post menopausal women
JAMA 1999 ; 281 : 2189 – 97.
9 - ROZENBAUM H.
Menopause après l’étude WHI
Gyn Obs 2003 ; 464 : 6-7.
