I. Introduction

La mise en œuvre de moyens diagnostiques et thérapeutiques pluridisciplinaires a introduit un nouveau concept thérapeutique chirurgical : la recherche du premier ganglion en relation avec la tumeur maligne du sein dénommé “ganglion sentinelle” (GS).
En présence d’une tumeur mammaire de stade T1, le pourcentage des ganglions axillaires envahis est de 23%, ce qui signifie que 77% des curages axillaires sont inutiles.
En limitant le prélèvement à quelques ganglions axillaires ou mammaires internes, on réduit la morbidité à court et long terme des curages axillaires.
Notre expérience de cette technique a commencé en mars 2000 (1) et notre matériel d’étude comprend les 110 dossiers rapportés dans la thèse de Pierre Yves Brard (2).

II. Le concept de ganglion sentinelle (GS)


La recherche du ganglion sentinelle (GS) a pu être réalisée grâce à l’utilisation d’un colorant d’une part, et d’un radioélément d’autre part.
Le colorant est le bleu patenté (laboratoires Guerbet). Injecté dans la région péri-aréolaire, il colore en bleu le premier ganglion correspondant au territoire après un délai de 10 mn. Il s’agit donc d’une méthode visuelle. Cette méthode colorimétrique peut être associée à l’utilisation d’un radioélément : les sulfocolloïdes modifiés marqués au Technetium 99 : 99mTC
Les premières utilisations en thérapeutique chirurgicale du marquage ganglionnaire ont été réalisées dès 1985 par Morton D. (3) dans le traitement des mélanomes malins avec une détection de 82% et 2% de faux négatifs.

Les investigations préalables ou bilan préthérapeutique.
L’examen clinique, très minutieux comprend : la mensuration de la tumeur inférieure à 30 mm, la recherche d’une adénopathie axillaire ; seules les patientes No : (absence d’adénopathie axillaire suspecte) seront incluses dans le protocole GS.
Au terme de l’examen clinique, un diagramme rapportant l’ensemble des constatations cliniques et la chronologie des investigations complémentaires sera rempli et validé par le chirurgien.
Le bilan sénologique habituel est complété par une microbiopsie de la tumeur. L’examen histologique préalable confirme la malignité et le titre des récepteurs hormonaux. Cette confirmation histologique est indispensable avant l’injection du radioélément : le technetium 99 et la réalisation de la lymphoscintigraphie. La mensuration mammographique ou échographique de la tumeur est préférée à celle de l’examen clinique.
La lymphoscintigraphie est réalisée la veille de l’intervention ou le matin si l’intervention a lieu l’après-midi. Le produit radioactif traceur : le sulfure de Rhenium filtré et marqué au technetium 99 m (TC 99 m), sous forme de colloïde sulfuré est injecté en deux points à la périphérie de la tumeur et pour les tumeurs superficielles en regard de la tumeur.
La lymphoscintigraphie permet de connaître le nombre et la localisation du ou des GS.
Le repérage préalable apporte au chirurgien une aide pour le choix de son incision axillaire.
Dans notre expérience, la lymphoscintigraphie identifie le GS dans 90% des cas. Le rôle de médecin anatomopathologiste est majeur pour la recherche des micro métastases au sein du GS.
Les échecs de la lymphoscintigraphie sont en relation avec un envahissement massif des ganglions axillaires (5 cas sur 9 dans notre série) ou à une involution des voies lymphatiques, liée à l’âge de la patiente.
Tous les auteurs ne sont pas encore convaincus de l’intérêt de la lymphoscintigraphie ; leur principal argument est en fait représenté par le coût de cet examen dans le bilan préthérapeutique. Ce coût supplémentaire devrait être pris en charge au même titre que la mammographie ou la microbiopsie de la tumeur pour toutes les patientes présentant un cancer du sein de taille inférieure à 30 mm.
A l’évidence, cet examen représente pour le chirurgien des informations préalables qui faciliteront son geste :
• positivité du marquage radioactif
• le nombre des ganglions à prélever
• la localisation du GS avec un repérage transcutané pour le choix de l’incision.

III. La technique opératoire


La malade est anesthésiée et intubée, installée en position opératoire, une injection de bleu (1 cc) est effectuée en périaréolaire dans la zone correspondant au quadrant de la localisation tumorale.
La tumeur est prélevée 10 mn après l’injection du colorant et confiée au médecin anatomopathologiste pour une étude histo-pathologique extemporanée, tous les prélèvements pour la recherche : récepteurs hormonaux, étude de l’ADN, ploïdie, Ki 67 sont effectués selon les protocoles de recherche en cours.

A - Pour les tumeurs des quadrants externes et du prolongement axillaire :
Le chirurgien repère le GS en transcutané, dans la région axillaire et/ou au niveau de la chaîne mammaire interne, grâce à la sonde de détection habillée d’une protection stérile (Europrobe® eurorad). Le “point chaud” localise le ganglion sentinelle qui a fixé le colloïde marqué. L’incision cutanée axillaire n’est faite qu’après avoir repéré à la peau le GS marqué par l’isotope.
Pour les tumeurs en bordure de la glande, la dissection doit débuter 5 à 10 mn après l’injection du bleu patenté.
Une incision cutanée est pratiquée verticalement en arrière du rebord inférieur du muscle grand pectoral sur 3 à 4 cm au niveau de la base de la pyramide axillaire. Dès que le tissu adipeux apparaît, on recherche le lymphatique coloré par le bleu. Sans le sectionner, on le suit en le disséquant, jusqu’au ganglion sentinelle (GS Ax) afférent. Ce ganglion est coloré en bleu, soit totalement, soit partiellement au niveau du sinus afférent (GS C+). Durant son exérèse, la sonde contrôle in vivo qu’il s’agit bien du ganglion repéré en transcutané (GS Tc+).
Il s’agit du GS qui a la plus forte activité isotopique. Ce ganglion (GS C+ et Tc+) est prélevé, et un nouveau contrôle du ganglion prélevé est effectué avec la sonde. Le ou les ganglions sont adressés séparément pour l’examen anatomopathologique pour une étude en immuno-histo-chimie. La localisation du ou des ganglions est précisée par le compte rendu opératoire : niveau de Berg, groupe anatomique du ou des ganglions axillaires, espace intercostal pour les ganglions mammaires internes.
La sonde explore ensuite l’ensemble de l’aisselle ouverte, et le ganglion de Rotter. Si un deuxième ganglion Tc+ est repéré, il est prélevé en précisant sa localisation axillaire. Il est considéré comme GS Tc+, GS C- s’il n’est pas coloré.

B – Pour les tumeurs internes et centrales :
La détection du GS CMI se fait par voie transcutanée en explorant avec la sonde les 3ème, 2ème et 1er espaces intercostaux (4).
Le “point chaud” CMI est repéré.
La tumeur est réséquée par l’incision de tumorectomie.
On décolle prudemment la glande du muscle pectoral. Cette manœuvre permet de repérer facilement le lymphatique marqué par le colorant, qui est suivi jusqu’à l’espace intercostal où siège le GS CMI.
Le muscle grand pectoral est incisé selon la direction de ses fibres sur 2 à 3 cm en partant du bord du sternum, au niveau de l’espace repéré, puis les muscles intercostaux sont incisés jusqu’au fascia endo-thoracique. Les vaisseaux perforants sont coagulés à la pince bipolaire.
Le fascia endo-thoracique est ouvert en partant du bord sternal sur 2 cm. Les vaisseaux mammaires internes sont repérés. Avec la sonde, on recherche in vivo le GS Tc+. Le GS CMI c+ est facilement détectable grâce à la coloration. On contrôle après le prélèvement qu’il s’agit bien du GS CMI c+ et Tc+ (1 à 3 ganglions sont prélevés). Un nouveau contrôle in vivo est réalisé avec la sonde.
Les vaisseaux mammaires sont soit protégés, soit le plus souvent coagulés à la pince bipolaire. Puis selon la même technique opératoire, les espaces intercostaux sus-jacents sont contrôlés.
Si, au cours de la dissection, la plèvre pariétale est ouverte, ou a du être réséquée en regard du ganglion CMI métastatique adhérent, le médecin anesthésiste ventile la patiente en “pression respiratoire positive”, une mèche de Surgicel est laissée en place, et le muscle grand pectoral est refermé sans drainage.
La recherche du GS axillaire précède toujours la recherche du GS CMI.
L’avantage de la technique de repérage isotopique per-opératoire par rapport à un marquage utilisant le bleu uniquement, repose sur les arguments suivants :
• La localisation précise sur la surface cutanée de la position des ganglions sous-jacents grâce à la lymphoscintigraphie ;
• La localisation précise du ganglion par le chirurgien grâce à une sonde dont la collimation permet un repérage au millimètre près ;
• La vérification per-opératoire que ce ganglion a été retiré par la disparition de toute radioactivité.

C - Période d’évaluation :
Pendant la période d’évaluation, un curage axillaire complet, classique sera effectué.

D – Consentement éclairé :
Un consentement éclairé sera signé par la patiente, l’information de la période d’évaluation, pour l’exécution de la recherche du ou des ganglions sentinelles lors de son curage axillaire. Ce consentement éclairé est indispensable en raison de l’utilisation du radioélément sulfure de Rhénium filtré marqué au technétium 99m (Tc 99m).
Pendant la période d’évaluation, un consentement éclairé intitulé recherche du ou des ganglions sentinelle, se présente ainsi :

Madame,
Il vous est proposé de repérer le premier relais ganglionnaire du cancer du sein opéré, appelé “ganglion sentinelle” par méthode isotopique (sulfure de colloïde de technétium 99m). Cette dose d’isotope est extrêmement faible, et correspond à 1 millicurie. L’examen histologique du ou des ganglions sentinelles prélevés sera effectué au laboratoire d’anatomie pathologique ainsi que l’examen de l’ensemble du curage axillaire du premier et du deuxième étage de Berg. Le résultat de l’étude histologique du curage axillaire sera connu dans un délai de quelques jours.
La seule particularité de ce protocole est d’étudier individuellement le ou les ganglions sentinelles qu’ils soient localisés au niveau du creux axillaire ou au niveau de la chaîne mammaire interne. Le traitement chirurgical est donc appliqué selon le protocole classique du traitement conservateur des cancers du sein.
Je reconnais que la nature de l’intervention ainsi que ses risques et ses avantages m’ont été expliqués en termes que j’ai compris, et qu’il a été répondu de façon satisfaisante à toutes les questions que j’ai posées.

Après la période d’évaluation, un consentement éclairé intitulé recherche du ou des ganglions sentinelle, se présente ainsi :

Madame,
Il vous est proposé de repérer le premier relais ganglionnaire du cancer du sein opéré, appelé “ganglion sentinelle” par méthode isotopique (sulfure de colloïde de technétium 99m).
L’examen histologique du ou des ganglions sentinelles prélevés sera effectué au laboratoire d’anatomie pathologique et le résultat connu après un délai de quelques jours.
En cas de positivité, j’accepte de subir une nouvelle intervention qui consistera en un curage axillaire classique complémentaire. La probabilité de ne pas subir le curage axillaire étant de l’ordre de 80%, je préfère que l’examen histologique du ganglion sentinelle soit effectué au laboratoire d’anatomie pathologique dans des conditions d’analyse avec un faible risque de faux négatif (de l’ordre de 4%).
Je reconnais avoir reçu des réponses claires, dans un langage que j’ai compris, à toutes les questions que j’ai posées.
Signature de la patiente.

IV. Les résultats actuels de la technique G.S.


Les données de la littérature apparaissent sur les 3 tableaux suivants n° 3, 4 et 5.
Ces trois tableaux démontrent la nécessité d’utiliser la méthode colorimétrique associée à la détection isotopique (tableau n°5).
Pour être acceptable, le taux de faux négatifs doit être inférieur à 2%.
Sur le plan local, la collaboration entre les chirurgiens et les médecins nucléaires, l’aide financière de la Ligue Nationale contre le Cancer ont permis la détection du ganglion sentinelle dès mars 2000.
108 patientes ont bénéficié de la technique de mars 2000 à février 2002.

Deux patientes présentaient des tumeurs bilatérales portant à 110 le nombre des explorations.
L’âge moyen des patientes était de 57,6 ans.
La majorité des tumeurs était pT1b et pT1c (tableau n°6).
Les résultats de notre série de patientes apparaissent sur le tableau n°7, le taux de faux négatif est de 1,8%, ce taux faible nous autorise donc à poursuivre notre protocole jusqu’à la mise en place du protocole de recherche GF-GS-OI.
Nous présentons le schéma de l’essai randomisé GF-GSOI sur le tableau n°7.

V. Discussion


L’équipe de R.L. Camp (5) a étudié récemment le suivi d’une série de femmes atteintes de cancer du sein avec ganglions négatifs en fonction du nombre de ganglions prélevés lors du curage. Ils ont voulu savoir si ce paramètre, rapidement réalisable, mais en général négligé, avait une valeur prédictive sur la survie.
Il s’agit d’une cohorte de 290 femmes ayant subi une intervention chirurgicale pour cancer invasif du sein au Yale New Haven Hospital de juillet 1983 à juillet 1993 avec un suivi jusqu’à septembre 1998.
• Toutes les patientes ont eu un curage ganglionnaire axillaire, sans que l’on puisse mettre en évidence de métastases au niveau de ces ganglions ;
• Toutes les tumeurs étaient localisées au sein (T1, T2a, T2b) ;
• 79% des patientes ont eu une mastectomie totale et 21% une mastectomie partielle ;
• L’âge du diagnostic était de 26 à 88 ans avec une médiane à 60 ans.

Ces patientes ont été suivies ensuite avec une médiane de suivi de 103 mois (8 ans 1/2). La survie globale est de 86,3% avec une survie à 5 ans de 93,6%, ce qui est en accord avec les statistiques de survie publiées.
Les patientes ont été divisées en quatre groupes selon le nombre de ganglions retrouvés au curage : moins de 11 ganglions, 15 ganglions, 20 ganglions et plus de 20.
Parce qu’il n’y avait pas de différence statistique significative sur la survie, les trois premiers groupes ont été regroupés ensemble et les auteurs ont donc étudié deux sous groupes de femmes : celles ayant moins de 20 ganglions négatifs au curage et celles ayant plus de 20 ganglions négatifs.
La survie à 5 ans chez les patientes ayant plus de 20 ganglions négatifs est de 84,7%, alors que celles qui avaient moins de 20 ganglions négatifs ont une survie à 5 ans de 96,3% (p=0,0007).
La signification statistique a été déterminée par le Mantel Cox Iog rank test.
Par ailleurs, la taille de la dissection, le moment où a été effectuée l’intervention, le chirurgien effectuant l’intervention, ou l’existence d’une biopsie antérieure n’ont pas eu d’influence sur le nombre de ganglions. Des dix critères histologiques habituellement étudiés pour déterminer l’agressivité d’une tumeur, seule la nécrose tumorale est associée au nombre de ganglions. Comparées aux patientes qui ont un nombre de ganglions inférieur à 20, les femmes qui ont 20 ganglions totaux ou plus, ont un risque relatif de mourir d’un cancer du sein métastatique de 4,33 (TC 95%, 1,71-11,0) durant les cinq premières années et de 2,24 (TC95%, 1,05-4,78) le temps de l’étude (p<0,01 et 0,04 respectivement).
Les analyses multivariées confirment que le nombre de ganglions a une valeur pronostique significative à 5 ans et au terme de l’étude, le nombre de ganglions est le seul facteur prédictif dans les analyses à 5 ans et la taille de la tumeur le seul facteur significatif à long terme.
L’association entre la nécrose d’une tumeur invasive et le nombre élevé de ganglions négatifs suggère que la nécrose est un facteur stimulant l’hyperplasie des ganglions.
Mais malgré cette association entre le nombre de ganglions et la nécrose, l’analyse multivariée montre que le nombre de ganglions est une valeur pronostique indépendante et ce fait suggère qu’il y ait d’autres facteurs provoquant l’hyperplasie nodulaire en plus de la nécrose. Les auteurs pensent que l’hyperplasie des ganglions pourrait provenir de la production de cytokines comme le tumor necrosis factor (TNF) et l’interleukine-1 (IL-1) libérées lors de l’ingestion du matériel nécrotique par les macrophages. Par ailleurs des facteurs lymphangiogéniques pourraient jouer un rôle dans la croissance et le développement des canaux lymphatiques conduisant à l’hyperplasie ganglionnaire.
Sur le plan histologique, la recherche des micrométastases par méthode immunohistochimique représente un progrès important sur le plan de la connaissance des cancers du sein, mais nous ignorons actuellement si les micrométastases ont une valeur pronostique particulière et si, en conséquence, il est nécessaire de prévoir un traitement néoadjuvan particulier différent de la chimiothérapie classique prévue en présence de macrométastases ganglionnaires. Les prochains essais et en particulier GF GS OI, devraient répondre à cette question.
Le rôle de l’anatomopathologiste est décisif dans la gestion du GS. L’examen macroscopique extemporané du GS par l’anatomopathologiste confirme une fois de plus l’impérative nécessité d’intégrer un laboratoire dans le bloc opératoire autorisant sur place :
• L’examen histologique extemporané de la tumeur et des marges de section
• L’examen macroscopique et la préparation du GS pour une étude histologique différée
• Un examen histologique extemporané du ganglion sentinelle s’il paraît macros-copi-quement suspect d’envahissement.
Beaucoup de questions restent à résoudre, elles ne trouveront de réponses que par une approche multidisciplinaire avec la participation effective des cinq acteurs suivants : chirurgie gynécologique, anatomopathologiste, oncologue médical, radiothérapeute, médecin nucléaire.

VI. En conclusion


La technique du ganglion sentinelle est actuellement en passe de devenir le “gold standard” de la chirurgie lymphatique face au cancer du sein et pourtant elle est encore en cours d’évaluation.
Il est de nombreuses techniques chirurgicales qui ont été abandonnées au cours des ces dernières années, il n’en sera pas de même pour la technique GS qui devrait se pérenniser car elle représente “un pas de plus” vers la chirurgie conservatrice face au cancer du sein.

“AD AUGUSTA PER ANGUSTA”
“Vers de glorieuses espérances mais pas des voies étroites” Hernani V. Hugo.

P.S. : Les tableaux indiqués dans le texte ont été publiés dans le numéro 51 de la revue SYNGOF. Vous pouvez demander le texte complet au secrétariat à l'adresse email : syngof@syngof.fr

VII. Bibliographie