Que penser des résultats de la Women’s Health Initiative (WHI) et de la Million Women Study (NWS) qui remettent en question l'intérêt du traitement hormonal de la ménopause ?
(J Gynecol Obstet Biol Reprod 2003 ; 6 : 500-502)

Les années 2002 et 2003 vont-elles marquer la régression voir l'abandon du traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS) ? Le THS qui, depuis les années 70 était une source d'espoir de maintien de la féminité et de prévention des handicaps, est donc remis en question par les récentes études anglo-saxonnes.
Les risques d'augmentation de l'incidence des cancers du sein, qui avaient été bien évalués par la méta-analyse d'Oxford publiée en 1997, sont soulignés par ces deux études.

L'arrêt en juillet 2002 de l'étude prospective randomisée de la WHl, considéré par de nombreux spécialistes comme le "11 septembre" du traitement hormonal substitutif de la ménopause (THS), a ébranlé les certitudes. La validité et la pertinence des études épidémiologiques de cohorte ont été complètement remises en question après le constat d'une augmentation des risques coronariens.

Après une première publication en juillet 2002, les autres résultats de l'étude WHI ont été publiés en 2003 dans le JAMA et le New England et ont toutes concerné des effets délétères de l'association CEE+MPA : augmentation des anomalies mammographiques et des risques de cancer du sein : non seulement l'incidence est augmentée mais le pronostic est moins bon avec une mortalité augmentée. L'étude WHI a montré que le THS (CEE+MPA) augmentait le nombre d'accidents cérébraux vasculaires, altérait les fonctions cognitives et augmentait le risque de la maladie d'Alzheimer. Les éléments concernant la qualité de vie ont même été remis en question avec la diffusion sur Internet de l'article dès le 17 mars 2003 avant même sa publication dans le New England Journal du 8 mai 2003. Nous nous sommes interrogés du pourquoi de cet empressement de communication qui, nous n'en doutons pas, amplifiait l'effet négatif du THS.

La publication, le 9 août 2003 de la MWS (Million Women Study) renforce l'idée des risques mammaires du THS. Cette étude analyse l'effet du traitement hormonal de la ménopause chez les femmes devant bénéficier d'une mammographie de dépistage (tous les 3 ans au Royaume-Uni). Le traitement œstrogénique seul est responsable de 5 cancers du sein en plus pour 10 000 années Femmes (AF). Il n'y a pas de différence significative entre voie orale et transdermique. Les œstroprogestatifs sont responsables de 19 cancers supplémentaires pour 10 000 AF. Le risque relatif des œstroprogestatifs augmente avec les durées de traitement pour atteindre 2,31 (2,08-2,56) après 10 ans de traitement. Les auteurs de cet article extrapolent leurs résultats en attribuant au THS 20 000 cas de cancer du sein en plus au Royaume-Uni durant la dernière décade. Dans son commentaire publié dans le même Lancet, Toine Lagro-Janssen précise qu'un gynécologue sera responsable d'un cancer du sein en plus s'il prescrit un THS à 166 patientes pendant 5 ans ou à 53 pendant 10 ans.

Face à cette augmentation de l'incidence des cancers du sein, nous avions avant 2002, soulignés par des déclarations rassurantes, le bon pronostic de ces cancers avec en particulier une diminution de la mortalité. La WHI a démontré que le pronostic était moins bon.

Alors, faut-il interdire le THS ou ne le donner que pour des durées très brèves ?
De nombreux auteurs ont précisé qu'au-delà de la méthodologie irréprochable qu'est l'étude prospective randomisée contre-placebo (EPRCP), menée en double aveugle sur deux groupes comportant plus de 8 100 femmes chacun, les traitements et la population ciblée pouvaient faire l'objet de critiques.

En effet, il paraît curieux, à nous, gynécologues français, de débuter un traitement hormonal de la ménopause à doses standard par voie orale comportant 0,625 mg d'œstrogènes dérivés équins et du MPA à des femmes dont 61,6% étaient âgées de 60 ans et plus (âge moyen 63,2 ans), dont 69,5% avaient un surpoids (BMI > 25), dont 35,7% étaient hypertendues traitées, et 10,5% tabagiques. Certes les risques absolus pour 10 000 AF doivent faire réfléchir : 18 accidents thrombo-emboliques (34 versus 16), 8 accidents cérébro-vasculaires (129 versus 21), 7 accidents cardio-vasculaires (37 versus 30), 8 cancers du sein (38 versus 30) en plus. Alors que pour les bénéfices statistiquement prouvés 6 cancers du côlon (10 versus 16) et 5 fractures du col du fémur (10 versus 15) ont été comptabilisés en moins.

L'étude MWS est une étude de cohorte, comprenant certes plus d'un million de femmes, qui n'est pas exempte de biais (pas de notion sur les évolutions des THS durant la période de suivi par exemple). On se pose même la question depuis la WHI de la pertinence des études de cohorte.

Dire que le THS est carcinogène pour le sein est discuté par la FDA, mais, rappelons que dans la très grande majorité des études, l'arrêt du THS s'accompagne d'une normalisation du risque qui atteint dans les 2 ans le niveau des femmes n'ayant jamais reçu du THS. Le THS ne serait pas un inducteur de cancer du sein. De plus, n'oublions pas dans les bénéfices du THS, la réduction significative de l'incidence du cancer du côlon.

Rien ne peut plus être comme avant la WHI et l'avenir du THS doit intégrer les résultats de grandes études prospectives randomisées. En France, ces études ont déjà permis de dire que le THS ne doit pas être prescrit à titre systématique, mais suivre aveuglément les consignes des auteurs américains serait faire oublier la singularité du traitement hormonal prescrit en France. En effet, notre réflexion doit intégrer les autres voies d'administration que la voie orale. Scarabin ne vient-il pas de montrer que l'administration par voie orale des œstrogènes entraînait un risque relatif de récidive d'accidents thrombo-emboliques de 4. N'est-ce pas là une possible explication des accidents cardio-vasculaires observés avec l'association CEE+MPA dans l'étude WHI ?

Dans les études anglo-saxonnes, les traitements œstroprogestatifs augmentent l'incidence des cancers du sein mais les progestatifs utilisés étaient soit le MPA, soit le NETA ou le Norgestrel ou le Lévonorgestrel. Peut-on extrapoler ces résultats aux progestatifs utilisés en France et en particulier à la progestérone naturelle ?
L'avenir du THS n'est pas sombre si l'évolution des traitements suit ce que souhaite la pratique médicale. Il faut rester cartésien et éviter d'extrapoler trop rapidement les résultats d'études faites avec des molécules particulières et la voie d'administration orale à l'ensemble des traitements hormonaux.

Si l'épidémiologie éclaire le clinicien dans ses décisions, cet éclairage est bien trop flou pour permettre de voir les détails de l'application à chaque personne ; on parle de polymorphisme génétique, parlons plus simplement d'individualisation du traitement. Une meilleure connaissance de la prédisposition génétique à certaines maladies (risques de thromboses veineuses ou artérielles, cancers du côlon, du sein, ostéoporose, Alzheimer) devrait permettre de mieux cibler les femmes devant bénéficier du THS ou d'autres traitements préventifs.

L'utilisation de la biologie moléculaire à la prévention va très certainement se développer, mais le coût de cette prévention va également limiter son développement. Alors sans attendre ce progrès médical, le gynécologue doit prendre le temps de l'adaptation individuelle du traitement hormonal de la ménopause. Il faut développer l'esprit critique et raisonné de chacun et expliquer à chacune de nos patientes la balance risque/bénéfice. Il faut donner au THS un objectif précis en réévaluant à chaque rédaction d'ordonnance cette balance. Il faut garder du bon sens et rappeler que les études prospectives randomisées apportent des éléments de preuves étudiés, ce qui doit nous inciter à réclamer avec force, une grande étude française (ou mieux européenne) avec les molécules naturelles et les voies extra-digestives. C'est à nous, gynécologues, d'intégrer ces données globales et de les adapter à la patiente qui est en consultation. Il faut personnaliser son traitement en l'informant et en justifiant l'indication thérapeutique. La recherche médicale et pharmaceutique va progresser, mais ne sacrifions pas une génération de femmes de la prévention que permet une prise en charge, par le THS, des complications de la ménopause.